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PROGETTO


Stato dell’arte

I disturbo dello spettro autistico (ASD) non è un singolo disturbo, ma uno spettro di disturbi correlati con un nucleo condiviso di sintomi definiti da deficit di comunicazione, di reciprocità sociale e da comportamenti ripetitivi e stereotipati. L'ASD rappresenta un grave problema di salute pubblica poiché è aumentato drammaticamente negli ultimi decenni raggiungendo la prevalenza di 1 su 59 bambini in tutto il mondo (fonte: ADDM Network) con una forte prevalenza di maschi (il rapporto maschio: femmina = 5: 1). Questa pandemia è attribuibile solo parzialmente a fattori estrinseci come una migliore consapevolezza e e una migliore e più diffusa diagnostica [1]. Pertanto, per spiegare questo incremento nel numero di soggetti con autismo, sono probabilmente in gioco altri fattori ambientali. Sulla base della teoria dell'interazione gene / ambiente, sono stati proposti diversi approcci terapeutici con risultati contrastanti [2] [3] [4] probabilmente per il fatto che l’ASD è multifattoriale e che l'ASD è probabilmente una destinazione patologica finale che può essere raggiunta attraverso percorsi diversi. Pertanto, è indispensabile stratificare la popolazione ASD in base all'identificazione di biomarcatori specifici che possono aiutare a personalizzare gli interventi per i risultati preventivi o terapeutici più efficaci. Affrontare questo importante problema di salute pubblica richiede un'azione urgente e la formazione di consorzi interdisciplinari al fine di migliorare la nostra comprensione dell'ASD e il suo possibile trattamento / prevenzione. Molte persone con ASD soffrono di comorbilità associate, tra cui convulsioni, problemi del sonno, condizioni metaboliche e disturbi gastrointestinali (GI), che hanno significativi effetti sulla salute e sullo sviluppo sociale ed educativo. Le caratteristiche neuroanatomiche e biochimiche che sono state associate alla patogenesi dell'autismo [5] [6] [7] coinvolgono meccanismi che sono conseguenze dirette degli effetti di eventi infiammatori di basso grado, senza febbre, sistemici [8] [9] mentre i meccanismi protettivi contro la patogenesi dell'autismo hanno forti componenti antinfiammatori [10]. Il microbioma intestinale guida l'immunoregolazione (in particolare durante i primi 1000 giorni di vita) e la disregolazione della stessa [11] così come l'infiammazione predispone a disturbi psichiatrici, incluso l'autismo, mentre lo stress psicologico guida un'ulteriore infiammazione attraverso percorsi che coinvolgono il microbiota intestinale [12] [ 13]. Il numero di bambini con ASD che presentano sintomi gastrointestinali è quattro volte maggiore rispetto ai bambini con sviluppo neurotipo e i sintomi gastrointestinali possono identificare un sottogruppo unico di bambini con ASD [14]. Sono stati anche associate all’autismo sia un’attivazione aberrante del sistema immunitario sia l’alterazioni della composizione microbica intestinale [15]. Infine, è stato riportato un legame tra il microbiota intestinale e la funzione immunitaria nell'ASD [16], nonché il miglioramento dei sintomi gastrointestinali e comportamentali nei soggetti con ASD in cui la disbiosi intestinale è stata corretta con trapianto fecale [17].

Obiettivi

The scope of this project is to use high quality microbiome, metabolome, and other -omics data produced by large-scale Lo scopo di questo progetto è quello di utilizzare dati su microbioma, metaboloma e altre –scienze omiche, prodotti da reclutamenti internazionali e su larga scala per collegare la composizione e la funzione del microbioma con un aspetto specifico del disturbo per la previsione, la prevenzione e il trattamento personalizzati della malattia. Sfortunatamente, gli attuali set di dati su larga scala nell'ASD sono principalmente studi trasversali (casi vs controlli) che non consentono di comprendere il legame meccanicistico tra composizione / funzione del microbioma con insorgenza della malattia. Per raggiungere questo obiettivo sono necessari studi prospettici che seguano neonati a rischio dalla nascita fino ai tre anni per identificare potenziali biomarcatori dello sviluppo dell'ASD seguiti da validazione su grandi set di dati multi-omici. I 3 centri di reclutamento dei neonati consentiranno un campionamento globale basato sulla loro copertura geografica [2 centri europei (Irlanda e Italia) e MGH, un partner degli Stati Uniti d'America (USA)] e la loro vasta rete che copre oltre 9.500 famiglie con bambini ASD, che faciliterà il reclutamento di circa 600 bambini a rischio di ASD (neonati in famiglie già con un bambino affetto da ASD). Ciò è in linea con la raccomandazione del bando di ampliare i dati attuali al fine di raggiungere l'obiettivo generale di questa call europea. Pertanto, il team di GEMMA è stato progettato tenendo presente questo approccio, al fine di esplorare:
  • 1) l'ipotesi che la disbiosi intestinale porti a modifiche epigenetiche, cambiamenti nei profili dei metaboliti, aumento della permeabilità intestinale, aumento del traffico di macromolecole (di origine alimentare e / o microbica) e, in ultima analisi, alterazione delle risposte immunitarie per promuovere la malattia in un sottogruppo di soggetti a rischio di ASD
  • 2) L'ipotesi che l'interazione genoma / metagenoma sia responsabile del passaggio dalla tolleranza immunitaria alla risposta immunitaria agli stimoli ambientali (antigeni) inclusi i fattori dietetici e microbici che portano alla neuroinfiammazione responsabile dei cambiamenti comportamentali che caratterizzano l'ASD e l'infiammazione intestinale che causa la sua comorbidità gastrointestinale.
If proven correct, these hypotheses support the possibility that early identification and stratification of Se dimostrate corrette, queste ipotesi supportano la possibilità che l'identificazione precoce e la stratificazione di soggetti suscettibili attraverso lo sfruttamento della composizione / funzione del microbioma intestinale associate alla patogenesi della malattia possano tradursi in interventi mirati personalizzati per prevenire l'insorgenza (o attenuare la gravità) di ASD e le loro comorbilità gastrointestinali. Poiché i cambiamenti del microbioma sono stati associati a varie condizioni umane tra cui l'ASD, questo progetto di coorte prospettico (segue dalla nascita una coorte a rischio in modo che la composizione e la funzione del microbioma possano essere confrontate nello stesso soggetto prima e do

RISULTATI ATTESI


Siamo nel 2025: Gemma, una bambina di dodici mesi, è nell'ambulatorio medico accompagnato dai genitori e dal fratello, un bambino con autism di 31 mesi e mezzo. Circa un mese fa, a Gemma era stata diagnosticata un'otite media che è stata trattata con successo con un ciclo di tre giorni di antibiotico orale mirato. La madre di Gemma riferisce che la sua otite è stata risolta, ma che ora soffre di costipazione e mal di stomaco.

Il medico di Gemma può richiedere un servizio di sequenzimento del DNA consigliato e disponibile per i fratelli di bambini con autismo. Il medico sa che Gemma ha un rischio superiore alla media di sviluppare il disturbo dello spettro autistico (ASD). Ordina un test di permeabilità intestinale e un profilo immunitario di Gemma basato su un campione di sangue, nonché un'analisi metagenomica, metatranscrittomica e metabolomica basata su un campione di feci e urine. Mentre i campioni vengono analizzati alla ricerca di biomarcatori noti per predire lo sviluppo di ASD, viene condotto un esame fisico e comportamentale su Gemma, che mostra una crescita soddisfacente e raggiunge tutte le tappe dello sviluppo.

Terminate tutte le analisi i risultati sono preoccupanti: rivelano che la zonulina (un marker di maggiore permeabilità intestinale) sembra essere elevata, che le cellule immunitarie pro-infiammatorie sono state attivate e che il microbiota intestinale appare sbilanciato con basse quantità di F. prausnitzii e Enterobatteri relativamente alti. I risultati del metatranscrittoma eseguito sulle feci suggeriscono anche che i geni che controllano la produzione di lattato da parte dei lattobacilli sono stati poco espressi e l'analisi metabolomica conferma una riduzione del lattato nelle feci di Gemma e un aumento dei cresoli urinari. Sulla base dell'analisi del sequenziamento dell'intero genoma e dei cambiamenti epigenetici, è stato stabilito che i geni che controllano una risposta immunitaria sono stati attivati. In effetti, una scansione PET del cervello di Gemma mostra una neuroinfiammazione. Il medico si gira verso il suo computer ed esegue un'analisi del rischio utilizzando una serie di algoritmi di analisi multi-omica per la modellazione della malattia che rivelano che la combinazione di biomarcatori positivi, profilo immunitario, varianti geniche specifiche, microbioma intestinale e composizione del metaboloma porta un rischio di sviluppare ASD entro 9 mesi aumentato di 55 volte.

Prescrive la somministrazione del probiotico Lactobacillus GG (LGG) a 1010 CFU / giorno per tre mesi al fine di ristabilire la corretta composizione del microbioma e la produzione di lattato con l'obiettivo di prevenire l'insorgenza di ASD. I genitori sono sbalorditi dalle competenze scientifiche alla base di questo processo preventivo personalizzato e dicono al medico: «Quando abbiamo avuto il nostro primo figlio nel 2018, l'autismo non era curabile, e certamente era un disturbo che la medicina non avrebbe potuto prevenire. »Il dottore spiega:« La scienza medica ha fatto un grande balzo in avanti quando i ricercatori finanziati dal programma di ricerca europeo Horizon2020 hanno dimostrato il legame tra alcuni biomarcatori e colonie di microorganismi del tratto intestinale responsabili della neuroinfiammazione che potrebbe portare a disturbi autistici. Ciò ha portato a ripristinare l'equilibrio intestinale con probiotici personalizzati, un percorso efficace per prevenire l'autismo, e questa è stata finora la scoperta più importante nel campo dell'autismo. »Tre mesi dopo, Gemma è tornata nell'ambulatorio. Tutte le analisi delle feci e del sangue che rivelavano biomarcatori anomali sono tornate alla normalità e la scansione PET del cervello è ora normale. Gemma godrà di un'infanzia sana e non svilupperà autismo. Nel frattempo, al fratello di Gemma è stato anche offerto un nuovo trattamento che riduce il meccanismo di feedback della risposta immunitaria e alcuni biomarcatori specifici derivati ​​dal microbiota, agendo attraverso l'attenuazione della famiglia di proteine ​​del recettore Toll-like.

 

REFERENZE


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Per trovare il centro di reclutamento più vicino a te e I relative contatti clicca qui I partecipanti saranno valutati come bambini con autismo o bambini neurocompetenti (no ASD) in base al Programma di osservazione diagnostica dell'autismo (ADOS) abbinato al modulo Toddler, un nuovo metodo diagnostico. La valutazione ADOS-Toddler sarà condotta ogni 6 mesi (a partire dai 12 mesi di età) e utilizzata come primaria. I partecipanti saranno anche valutati come bambini con sintomi gastointestinali (GI) o bambini senza sintomi GI in base all'esistenza di disturbi gastrointestinali irregolari cronici che non erano presenti dalla nascita. Tutti i neonati reclutati verranno campionati ogni 6 mesi, fino a 36 mesi, per sangue, urine, feci e saliva. I campioni verranno conservati in una biobanca in modo che i cambiamenti nel tempo di specifici ceppi microbici intestinali, metaboliti, marcatori della funzione della barriera intestinale, profili immunitari, genetici ed epigenetici possano essere valutati nel tempo. Ad ogni punto temporale di campionamento, verranno registrati i dati clinici e dietetici. Lo studio prevede:
Uno studio osservazionale clinico (su 600 neonati a rischio) di tipo prospettico che segue dalla nascita una coorte di bambini a rischio in modo che la composizione e la funzione del microbiota possano essere confrontate nello stesso soggetto prima e dopo la possibile insorgenza della malattia.

Criteri di inclusione / esclusione : Inclusione: neonati, parenti di primo grado di individui con ASD (almeno un genitore o un fratello affetto da ASD), di età inferiore a 6 mesi / 26 settimane all'ingresso nello studio, che non abbiano mai ingerito cibo solido (è consentita l'alimentazione con latte artificiale). Esclusione: neonati con problemi di salute significativi (egronici, malattie genetiche, syndrome dell’X-Fragile, principali malformazioni cerebrali) che richiedono trattamenti medici chirurgici o trattamenti continui specifici, neonati di età superiore a 6 mesi / 26 settimane, neonati che hanno già assunto alimenti solidi, gravi problemi GI che richiedono un trattamento immediato (potenzialmente letale), bambini gravemente sottopeso / malnutriti, limitazione dietetica nei 3 mesi precedenti, alimentazione con sondino gastrico, assunzione di farmaci dalla nascita che possono influenzare i biomarcatori da valutare, ad esempio antibiotici entro un mese prima dell'arruolamento o antibiotici utilizzati per ≥28 giorni prima dell'iscrizione.
 Studio interventistico clinico (su 40-60 bambini con ASD e ASD-GI) per testare l'assunto che pro / pre-biotici su specifica popolazione target stratificata da biomarcatori validati possono attenuare la sintomatologia di ASD e comorbilità.

Criteri di inclusione / esclusione: Inclusione: i bambini di età superiore ai 18 mesi che hanno completato lo studio osservazionale, hanno sviluppato segni e sintomi clinici di ASD i cui genitori consentiranno l'intervento in questo studio come unica terapia dietetica / orale durante il periodo di studio. Esclusione: neonati che non hanno completato lo studio osservazionale, neonati che hanno iniziato qualsiasi altro intervento terapeutico orale / medico / dietetico per ASD, uno qualsiasi dei criteri di esclusione menzionati nello studio osservazionale