GEMMA Articoli scientifici pubblicati

Autismo

Troisi et al., 2020. Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism (GEMMA) Study Design: Biomarkers Identification for Precision Treatment and Primary Prevention of Autism Spectrum Disorders by an Integrated Multi-Omics Systems Biology Approach. Brain Sci. 2020 Oct 16;10(10):743. DOI: 10.3390/brainsci10100743

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) colpiscono circa 1 bambino/a su 54 negli U.S.A., con un aumento significativo dal 1960. Sebbene una maggiore consapevolezza e un miglioramento nelle pratiche cliniche possano spiegare parte di questo incremento, non lo giustificano completamente. La ricerca suggerisce che ci sia un legame tra ASD e microbiota intestinale motivata dai problemi gastrointestinali presenti in molti bambini/e autisci/che. Gli studi attuali si limitano a comprendere i meccanismi dell'ASD mntre lo studio GEMMA, finanziato dalla Commissione Europea, mira a seguire fin dalla nascita i/le neonati/e a rischio (in quanto fratelli/sorelle di un/una bambino/a con autismo) per identificare i biomarcatori dell'ASD, e e sviluppare studi pre-clinici e trial clinici per capire meglio il ruolo del microbioma e le potenziali risposte ai trattamenti.

Needham et al., 2021. Plasma and Fecal Metabolite Profiles in Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry. 2021 Mar 1;89(5):451-462. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.09.025

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono una condizione del neurosviluppo caratterizzata da difficoltà nella comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi, insieme a squilibri metabolici e disfunzioni gastrointestinali. Questo studio ha cercato di esplorare le caratteristiche non comportamentali dell'ASD analizzando i profili molecolari di campioni di plasma e feci di bambini/e con ASD e di controlli neurotipici mediante la spettrometria di massa. Sono state identificate differenze significative nel metabolismo di aminoacidi, lipidi e xenobiotici, indicando stress ossidativo e disfunzione mitocondriale. Lo studio ha anche trovato correlazioni tra profili metabolici e punteggi comportamentali clinici, suggerendo un legame tra metabolismo, fisiologia intestinale e tratti comportamentali, che potrebbe aiutare nell’identificazione di biomarcatori molecolari per l'ASD.

Beopoulos A. et al. Autonomic Nervous System Neuroanatomical Alterations Could Provoke and Maintain Gastrointestinal Dysbiosis in Autism Spectrum Disorder (ASD): A Novel Microbiome-Host Interaction Mechanistic Hypothesis. Nutrients. 2021 Dec 24;14(1):65. doi: 10.3390/nu14010065

L’articolo analizza come la disbiosi, spesso causata da fattori ambientali e di stile di vita, possa influenzare il disturbo dello spettro autistico (ASD). Si ipotizza che lo squilibrio del microbiota intestinale nei soggetti con ASD sia legato a disfunzioni del sistema nervoso autonomo, generando un circolo vizioso di alterazione dell’asse intestino-cervello e disbiosi persistente.

Lombardi and Troisi, 2021. Gut Reactions: How Far Are We from Understanding and Manipulating the Microbiota Complexity and the Interaction with Its Host? Lessons from Autism Spectrum Disorder Studies. Nutrients 2021, 13(10), 3492; DOI: 10.3390/nu13103492

L'autismo è un gruppo di disturbi del neurosviluppo caratterizzati da difficoltà precoci nella comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi, con fattori genetici e ambientali che contribuiscono al suo sviluppo. Questo articolo esamina il ruolo del microbioma intestinale nell'autismo, evidenziando come le differenze metodologiche negli studi abbiano portato a risultati incoerenti riguardo all'equilibrio tra batteri dannosi e benefici. Si discutono anche gli effetti che interventi mirati al microbioma intestinale e alla dieta possono avere sui sintomi dell'autismo, evidenziando che mancano metodi standardizzati che aiutino il confronto. Gli autori suggeriscono che un approccio multi-omico longitudinale sarebbe utile per studiare i cambiamenti metabolici legati alle alterazioni del microbiota.

Zheng et al., 2021. The Role of Bacterial-Derived Aromatic Amino Acids Metabolites Relevant in Autism Spectrum Disorders: A Comprehensive Review. Front Neurosci. 21;15:738220. doi: 10.3389/fnins.2021.738220

Negli ultimi anni, numerosi studi hanno evidenziato il coinvolgimento del microbiota intestinale nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico (ASD), mostrando un’alterazione microbica nei pazienti autistici così come nei modelli animali. A partire dagli alimenti ingeriti, il microbiota intestinale alterato produce metaboliti che potrebbero essere collegati a disturbi neuroevolutivi. Due metaboliti specifici, p-cresol solfato e 4-etilfenil solfato, sono stati associati all’insorgenza dell’autismo. Questi metaboliti possono entrare nel flusso sanguigno, attraversare la barriera emato-encefalica e influenzare le cellule microgliali, impattando sulla neuroinfiammazione. Questo articolo discute l'importanza di questi metaboliti come potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici, sottolineando la necessità di ulteriori ricerche per stabilire un legame causale tra questi metaboliti intestinali e l'ASD

Cupaioli FA, Fallerini C, Mencarelli MA, Perticaroli V, Filippini V, Mari F, Renieri A, Mezzelani A. Autism Spectrum Disorders: Analysis of Mobile Elements at 7q11.23 Williams-Beuren Region by Comparative Genomics. Genes (Basel). 2021 Oct 12;12(10):1605. doi: 10.3390/genes12101605

I disturbi dello spettro autistico sono associati a varianti genetiche, tra cui la duplicazione della regione 7q11.23, mentre la sua delezione causa la sindrome di Williams–Beuren, caratterizzata da ipersocialità. Partendo da studi nei cani che mostrano come elementi mobili non esonici influenzino la socialità, lo studio ha valutato se elementi simili nell’uomo potessero essere coinvolti nell’ASD. Gli elementi sono risultati mappati in geni correlati all’autismo, ma analisi PCR e sequenziamento non hanno evidenziato associazioni con ASD o con fenotipi specifici, pur identificando nuove piccole inserzioni e SNP. Poiché questi elementi possono modulare l’espressione genica tramite metilazione, sono necessari ulteriori studi.

Zheng et al., 2022. The Autism Spectrum Disorder-Associated Bacterial Metabolite p-Cresol Derails the Neuroimmune Response of Microglial Cells Partially via Reduction of ADAM17 and ADAM10 Int J Mol Sci. 23(19):11013. doi: 10.3390/ijms231911013

Nei bambini con autismo sono presenti livelli elevati del metabolita batterico p-cresolo e del suo derivato pCS. Questo studio mostra che il pCS può alterare la risposta immunitaria delle cellule cerebrali (microglia), interferendo con due proteine chiave, ADAM10 e ADAM17. Questi cambiamenti influenzano l’infiammazione e il comportamento, suggerendo un possibile ruolo del microbiota e dei suoi metaboliti nello sviluppo dell’autismo.

Robinson-Agramonte MLA, Noris García E, Fraga Guerra J, Vega Hurtado Y, Antonucci N, Semprún-Hernández N, Schultz S, Siniscalco D. Immune Dysregulation in Autism Spectrum Disorder: What Do We Know about It? Int J Mol Sci. 2022 Mar 11;23(6):3033. doi: 10.3390/ijms23063033.

I disturbi dello spettro autistico sono condizioni neuroevolutive multifattoriali con sintomi comportamentali variabili. Numerose evidenze indicano un ruolo rilevante della disfunzione immunitaria nella patogenesi dell’autismo, con alterazioni immunologiche nel liquido cerebrospinale e nel sangue collegate ai tratti comportamentali e utili per identificare sottogruppi con immunofenotipi specifici. La revisione sottolinea l’impatto dei fattori immunitari materni, delle comorbidità e di altri elementi, come l’obesità, sullo sviluppo e sulla gravità dell’ASD. Vengono inoltre discussi i punti di convergenza tra immunopatologia nei disturbi neuroevolutivi e neurodegenerativi, prendendo come esempio l’autismo e il morbo di Parkinson.

Leader G, Abberton C, Cunningham S, Gilmartin K, Grudzien M, Higgins E, Joshi L, Whelan S, Mannion A. Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review. Nutrients. 2022 Apr 1;14(7):1471. doi: 10.3390/nu14071471.

Questo studio ha analizzato sonno, sintomi gastrointestinali, comportamenti problematici, abilità adattive e qualità della vita in bambini e adolescenti con ASD, con e senza sintomi di ADHD. I genitori di 118 partecipanti hanno compilato questionari standardizzati. Il gruppo con ASD e ADHD ha mostrato più disturbi del sonno, più problemi gastrointestinali e una qualità della vita inferiore rispetto al gruppo con solo ASD. Le analisi statistiche hanno indicato che i sintomi di ADHD spiegano solo in parte queste differenze, ma contribuiscono alla maggiore complessità clinica. Ulteriori studi sono necessari per chiarire come l’ADHD possa aggravare le comorbidità nell’ASD.

Geraldine Leader, Hannah Browne, Sally Whelan, Hannah Cummins, Arlene Mannion. Affective problems, gastrointestinal symptoms, sleep problems, and challenging behaviour in children and adolescents with autism spectrum disorder, Research in Autism Spectrum Disorders, Volume 92, 2022, 101915, ISSN 1750-9467, https://doi.org/10.1016/j.rasd.2022.101915.

Lo studio ha analizzato i problemi affettivi in 95 bambini e adolescenti con ASD, il 40% dei quali con disabilità intellettiva. I problemi affettivi erano molto frequenti, con la maggior parte dei partecipanti nei range clinico o borderline. Tali difficoltà erano associate a disturbi del sonno, sintomi gastrointestinali e comportamenti problematici. Nei bambini in età prescolare, i problemi affettivi erano predetti da disabilità intellettiva e genere; in quelli in età scolare da disabilità intellettiva, problemi del sonno e comportamenti aggressivi/distruttivi. Tuttavia, questi fattori spiegavano solo il 25% della variabilità. I risultati indicano la necessità di ulteriori ricerche e l’importanza di considerare le condizioni concomitanti nella pratica clinica per migliorare la qualità della vita.

Leader G, Dooley E, Whelan S, Gilroy SP, Chen JL, Farren Barton A, Coyne R, Mannion A. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms, Gastrointestinal Symptoms, Sleep Problems, Challenging Behavior, Adaptive Behavior, and Quality of Life in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder. Dev Neurorehabil. 2022 May;25(4):217-228. doi: 10.1080/17518423.2021.1964005.

This study examined how sleep, gastrointestinal symptoms, challenging behaviors, adaptive skills, and quality of life differ between children and adolescents with ASD alone and those with both ASD and ADHD symptoms. Parents of 118 participants completed standardized questionnaires. The group with ASD and ADHD symptoms showed significantly more sleep problems, more gastrointestinal issues, and poorer quality of life than the ASD-only group. Regression analyses showed that ADHD symptoms explained only a small part of these differences, but still contributed meaningfully to the overall clinical complexity. Further research is needed to understand how ADHD symptoms may worsen comorbid conditions in ASD.

Beopoulos et al., 2022. Autism spectrum disorders pathogenesis: Toward a comprehensive model based on neuroanatomic and neurodevelopment considerations. Front Neurosci. 2022 Nov 3;16:988735. doi: 10.3389/fnins.2022.988735

I disturbi dello spettro autistico (ASD) èsono legati a un’anomala crescita del cervello nelle fasi prenatali, con alterazioni nei collegamenti neuronali e uno squilibrio tra eccitazione e inibizione. Queste anomalie compromettono la formazione corretta degli strati corticali e la riduzione delle sinapsi dopo la nascita, causando una grande varietà di sintomi. Secondo gli autori, cambiamenti nell’ambiente fetale, soprattutto legati alla serotonina (un neuro-trasmettitore), possono innescare queste alterazioni già nelle prime settimane di gravidanza.

Beopoulos et al., 2023. RNA epitranscriptomics dysregulation: A major determinant for significantly increased risk of ASD pathogenesis. Front Neurosci. 2023 Feb 16;17:1101422. doi: 10.3389/fnins.2023.1101422

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono condizioni complesse e molto eterogenee del neurosviluppo, le cui cause restano in gran parte sconosciute. Oltre a fattori genetici ed epigenetici, lo studio sottolinea il possibile ruolo centrale dell’epitrascrittomica dell’RNA nella patogenesi dell’ASD. Questi meccanismi, influenzati da condizioni ambientali come l'infiammazione materna, possono alterare lo sviluppo cerebrale precoce modificando i modelli di espressione proteica. Anche lievi alterazioni iniziali possono generare gravi disturbi neurologici e comportamentali, spiegando così l’elevata variabilità genetica e sintomatica dell’ASD.

Zheng et al., 2023. The interaction between intestinal bacterial metabolites and phosphatase and tensin homolog in autism spectrum disorder. Mol Cell Neuroscience 124:103805. doi: 10.1016/j.mcn.2022.103805

Alcune sostanze prodotte dai batteri intestinali, come il pCS e il 4EPS, sono presenti in quantità più elevate nelle persone con autismo e, se somministrate ai topi, possono causare comportamenti simili all'autismo. Questo studio ha analizzato se queste sostanze influenzano un gene chiamato PTEN, legato all’autismo. I risultati mostrano che PTEN non è coinvolto nell'infiammazione intestinale, ma la sua espressione diminuisce nel cervello dei topi trattati. Anche in laboratorio, pCS e 4EPS riducono PTEN nelle cellule immunitarie del cervello, ma senza influenzare direttamente la risposta immunitaria. Servono ulteriori ricerche per capire se la riduzione di PTEN possa avere effetti su funzioni cerebrali come le connessioni tra neuroni.

Emberti Gialloreti L, Mazzone L, Benvenuto A, Fasano A, Alcon AG, Kraneveld A, Moavero R, Raz R, Riccio MP, Siracusano M, Zachor DA, Marini M, Curatolo P. Risk and Protective Environmental Factors Associated with Autism Spectrum Disorder: Evidence-Based Principles and Recommendations. J Clin Med. 2019 Feb 8;8(2):217. doi: 10.3390/jcm8020217

Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è una condizione complessa a esordio precoce, le cui cause derivano dall’interazione tra fattori genetici e ambientali. Sebbene il ruolo della genetica sia ormai consolidato, numerose evidenze indicano che anche le esposizioni ambientali contribuiscono al rischio. Una conferenza di consenso ha analizzato l’influenza di fattori come l’età avanzata dei genitori, le tecniche di procreazione assistita, la nutrizione, le infezioni o malattie materne, le sostanze chimiche e tossiche ambientali e i farmaci. L’impatto di questi fattori è stato valutato in tre periodi critici dello sviluppo cerebrale: periconcezionale, prenatale e primo postnatale. Sono stati inoltre considerati possibili fattori protettivi in grado di ridurre il rischio o modificare la traiettoria evolutiva dell’ASD, insieme a raccomandazioni per i clinici. I progressi nella biologia molecolare e nell’analisi dei big data stanno offrendo nuove opportunità per chiarire le complesse interazioni tra geni e ambiente che concorrono allo sviluppo dell’ASD.

Nutrizione e apparto gastrointestinale

Prince N. et al. Prebiotic diet normalizes aberrant immune and behavioral phenotypes in a mouse model of autism spectrum disorder. Acta Sinica Pharmacologica 2024 doi.org/10.1038/s41401-024-01268-x

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono un insieme di disturbi del neurosviluppo caratterizzati da difficoltà nella comunicazione e nel comportamento. Studi recenti indicano che l’asse intestino-cervello, e in particolare il microbiota (flora) intestinale e lo squilibrio immunitario, potrebbe avere un ruolo importante nello sviluppo dell’ASD. Questa ricerca ha valutato se una dieta ricca di prebiotici (galatto-oligosaccaridi e frutto-oligosaccaridi, GOS/FOS) potesse migliorare i sintomi in topi esposti prima della nascita all’acido valproico (VPA), una sostanza che induce comportamenti simili all’autismo. I topi alimentati con la dieta GOS/FOS hanno mostrato un riequilibrio della flora intestinale, una migliore funzionalità intestinale, un sistema immunitario più bilanciato e ridotta infiammazione cerebrale. Inoltre, sono stati osservati miglioramenti nei comportamenti sociali e cognitivi. Questi risultati suggeriscono che interventi dietetici mirati al microbiota intestinale potrebbero aiutare a ridurre i sintomi dell’autismo, aprendo nuove strade terapeutiche.

Miranda-Ribera A, Serena G, Liu J, Fasano A, Kingsbury MA, Fiorentino MR. The Zonulin-transgenic mouse displays behavioral alterations ameliorated via depletion of the gut microbiota. Tissue Barriers. 2022 Jul 3;10(3):2000299. doi: 10.1080/21688370.2021.2000299.

L’ipotesi dell’asse intestino‑cervello suggerisce che le interazioni presenti nell’ambiente intestinale influenzino profondamente la funzione cerebrale. Numerosi studi collegano una barriera intestinale compromessa e alterazioni del microbiota a disturbi neurologici caratterizzati da neuroinfiammazione. L’aumento della permeabilità intestinale permette agli antigeni di attraversare l’epitelio intestinale, raggiungere il sangue e, attraverso una barriera emato‑encefalica indebolita, entrare nel cervello influenzandone il funzionamento. Il pre‑aptoglobina 2 (pHP2), o zonulina, è l’unico regolatore endogeno noto delle giunzioni serrate degli epiteli e degli endoteli. Utilizzando un modello murino transgenico che esprime zonulina (Ztm), i ricercatori hanno valutato come l’aumentata permeabilità intestinale e la disbiosi microbica influenzino il cervello e il comportamento. I topi Ztm presentavano alterazioni comportamentali dipendenti dal sesso, modifiche nell’espressione genica delle giunzioni serrate della barriera emato‑encefalica e un aumento dei marcatori infiammatori cerebrali. La deplezione del microbiota tramite antibiotici riduceva l’infiammazione cerebrale e migliorava alcuni comportamenti ansiosi. Questi risultati indicano che la permeabilità intestinale mediata dalla zonulina, insieme alla disbiosi, può alterare l’integrità della barriera emato‑encefalica, promuovere neuroinfiammazione e modificare il comportamento. Il modello Ztm rappresenta quindi uno strumento utile per studiare il dialogo microbioma‑intestino‑cervello nei disturbi neurocomportamentali e neuroinfiammatori.

Chiappori et al. Analysis of Faecal Microbiota and Small ncRNAs in Autism: Detection of miRNAs and piRNAs with Possible Implications in Host-Gut Microbiota Cross-Talk. Nutrients. 2022 Mar 23;14(7):1340. DOI: 10.3390/nu14071340

I microrganismi intestinali sono fondamentali per mantenere la salute dell’intestino e regolare il sistema immunitario. Quando l’equilibrio di questi microrganismi si altera (disbiosi), si possono verificare diversi disturbi, tra cui l’autismo. Nei bambini autistici, la disbiosi intestinale è collegata a una maggiore gravità dei sintomi e a una ridotta presenza di batteri benefici. Questo studio ha esplorato l’interazione tra i microbi intestinali e alcune molecole regolatrici, come gli smallRNA non codificanti (miRNA e piRNA), che possono influenzare sia le funzioni dell’organismo sia quelle dei microbi. Utilizzando tecniche avanzate, le “omiche”, i ricercatori hanno analizzato il microbioma (batteri), il micobioma (funghi) e gli smallRNA delle feci di bambini/e con e senza autismo. I/le bambini/e con autismo mostravano una riduzione dei microrganismi benefici, un aumento di segnali infiammatori e smallRNA, legati alla permeabilità intestinale e all’infiammazione, alterati. Per la prima volta, sono stati rilevati miRNA e piRNA nelle feci di bambini/e con autismo, aprendo nuove strade per comprendere il legame tra intestino e cervello in questa condizione.

Zheng et al, 2021. The Gut-Brain Axis in Autism Spectrum Disorder: A Focus on the Metalloproteases ADAM10 and ADAM17. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 118; DOI: 10.3390/ijms22010118.

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono un insieme di condizioni caratterizzate da difficoltà nelle interazioni sociali e comportamenti ripetitivi. Si pensa che l’ASD derivi da alterazioni nello sviluppo cerebrale precoce, anche se i meccanismi precisi non sono ancora noti. Molte persone con ASD presentano anche disturbi intestinali, suggerendo un possibile collegamento tra intestino e cervello. Questo articolo si concentra su due enzimi, ADAM10 e ADAM17, coinvolti sia nelle funzioni cerebrali che intestinali. Questi enzimi possono influenzare proteine chiave legate allo sviluppo del cervello e all’infiammazione, tutti processi coinvolti nell’ASD. Inoltre, sono molto attivi nell’intestino, dove regolano la permeabilità, l’equilibrio intestinale e la risposta immunitaria. Lo studio analizza il possibile ruolo di ADAM10 e ADAM17 nella connessione intestino-cervello e il loro potenziale come bersagli terapeutici per nuove cure dell’ASD.

Gromova et al., 2021. Mechanisms of Glucose Absorption in the Small Intestine in Health and Metabolic Diseases and Their Role in Appetite Regulation. Nutrients 13: 2474, 2021. DOI: 10.3390/nu13072474

Le malattie metaboliche come l’obesità, la sindrome metabolica e il diabete di tipo 2 sono in costante aumento a livello globale. Una caratteristica comune di queste patologie è l’iperglicemia, spesso accompagnata da iperfagia, ovvero un’eccessiva assunzione di cibo. L’intestino tenue assorbe il glucosio e contribuisce a regolare i livelli di zucchero nel sangue, diventando così un possibile bersaglio terapeutico contro l’iperglicemia. In particolare, il trasportatore SGLT1 è fondamentale per l’assorbimento del glucosio. Tuttavia, sebbene bloccare questo processo possa aiutare a ridurre la glicemia, non sembra altrettanto efficace nel controllare l’appetito. Questa revisione spiega i meccanismi dell’assorbimento intestinale del glucosio, come essi cambiano nelle malattie metaboliche, e perché sia necessario un approccio più complesso per trattare sia l’iperglicemia che l’iperfagia.

Hakola L, Erlund I, Cuthbertson D, Miettinen ME, Autio R, Nucci AM, Härkönen T, Honkanen J, Vaarala O, Hyöty H, Knip M, Krischer JP, Niinistö S, Virtanen SM; TRIGR Investigators. Serum fatty acids and risk of developing islet autoimmunity: A nested case-control study within the TRIGR birth cohort. Pediatr Diabetes. 2021 Jun;22(4):577-585. doi: 10.1111/pedi.13189.

Questo studio ha analizzato gli acidi grassi sierici in bambini geneticamente a rischio nello studio TRIGR per valutare la loro associazione con l’autoimmunità delle isole pancreatiche, un precoce indicatore del diabete di tipo 1. In 244 casi e controlli abbinati, livelli più elevati di acido pentadecanoico, eptadecanoico (iso e anteiso 17:0), stearico e linoleico coniugato sono risultati associati a un aumento del rischio di autoimmunità. Questi acidi grassi erano più frequenti nei bambini allattati al seno e in quelli senza madre diabetica di tipo 1. Gli acidi grassi n‑3 non mostravano associazioni coerenti. I risultati indicano che specifici acidi grassi potrebbero influenzare i processi autoimmuni precoci verso il diabete di tipo 1, richiedendo ulteriori studi.

Asbjornsdottir et al., 2020. Zonulin-Dependent Intestinal Permeability in Children Diagnosed with Mental Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020 Jul 3;12(7):1982. doi: 10.3390/nu12071982

I disturbi mentali colpiscono fino al 20% di bambini/e e adolescenti nel mondo e rappresentano la principale causa di disabilità nei/lle giovani. Recenti ricerche indicano che un aumento della permeabilità intestinale aumentata, potrebbe essere coinvolta nello sviluppo di questi disturbi. Questo articolo ha analizzato cinque studi osservazionali su bambini/e con ADHD, autismo (ASD) e disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), esaminando marcatori come la zonulina, una proteina che regola la permeabilità intestinale. Nei/lle bambini/e con ADHD e autismo si è osservata un'alterazione della barriera intestinale, in particolare in presenza di sintomi gastrointestinali o difficoltà sociali. Nei bambini con DOC, invece, i livelli di zonulina non erano significativamente diversi, ma un altro marcatore, la claudina-5, una proteina che regola la permeabilità soprattutto della barriera emato-encefalica, risultava più elevato. L’analisi complessiva ha mostrato che i/le bambini/e con disturbi del neurosviluppo avevano livelli di zonulina più alti rispetto ai coetanei sani, suggerendo un possibile legame tra intestino e cervello. Servono però ulteriori studi per chiarire meglio questo collegamento complesso.

Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9:F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1.

L’ipotesi dell’igiene sostiene che la minore esposizione ai microrganismi nelle società industrializzate possa contribuire all’aumento delle malattie infiammatorie croniche (CIDs) modificando la nostra microbiota. Oltre alla predisposizione genetica e ai fattori ambientali, un aumento della permeabilità intestinale, un sistema immunitario iperattivo e l’influenza epigenetica del microbioma sono considerati elementi chiave nello sviluppo di queste patologie. Le ricerche recenti in genetica, microbioma e proteomica mostrano che la perdita della barriera mucosale, soprattutto a livello gastrointestinale, favorisce il passaggio di antigeni e altera il dialogo bidirezionale tra microbiota e sistema immunitario, trasformando la predisposizione genetica in malattia clinica. Ciò ha portato a rivalutare la permeabilità intestinale come meccanismo patogenetico centrale. Studi preclinici e clinici dimostrano che la famiglia delle proteine zonuline, che regolano la permeabilità intestinale, è coinvolta in diverse CIDs, tra cui patologie autoimmuni, infettive, metaboliche e tumorali, aprendo nuove possibilità terapeutiche basate sulla modulazione della via della zonulina.

Pediatria

Patrone et al., 2022. Optimization of Peripheral Blood Mononuclear Cell Extraction from Small Volume of Blood Samples: Potential Implications for Children-Related Diseases. Methods Protoc 2022;5(2):20. doi: 10.3390/mps5020020

Gestire procedure mediche come il prelievo di sangue nei/lle bambini/e con disturbi dello spettro autistico può essere particolarmente difficile. Tuttavia, studiare alcune cellule del sangue, come le cellule mononucleate periferiche (PBMC), è fondamentale per comprendere le risposte immunitarie e gli effetti dei farmaci. In particolare, le cellule monocitiche, una componente delle PBMC, sono coinvolte nei processi infiammatori e nei cambiamenti del sistema immunitario, spesso alterati nei soggetti con autismo. Questo studio propone un protocollo semplice e affidabile per isolare queste cellule da piccoli volumi di sangue, rendendo il procedimento meno invasivo e più adatto ai/lle bambini/e autistici.

Microbiologia

Roussin L. et al. Microbiota influence on behavior: Integrative analysis of serotonin metabolism and behavioral profile in germ-free mice. FASEB J. 2024 Jun 15;38(11):e23648. doi: 10.1096/fj.202400334R.

Studi condotti su modelli animali germ-free (GF) (senza batteri intestinali) hanno dimostrato che il microbiota può influenzare il comportamento e la chimica cerebrale. In questo studio, i ricercatori hanno confrontato topi maschi GF con topi allevati in modo convenzionale per comprendere come i batteri intestinali influenzino il comportamento e la serotonina, un neurotrasmettitore chiave che influenza l'umore.
Hanno scoperto che i topi GF erano meno attivi e mostravano più segni di ansia. Sebbene non siano state osservate differenze significative nei geni correlati alla serotonina nel cervello, si sono osservati chiari cambiamenti nell'intestino. I livelli di diversi geni coinvolti nella produzione e nella risposta cellulare della serotonina variavano nelle diverse parti dell'intestino.
Nel complesso, i risultati suggeriscono che i batteri intestinali contribuiscono a regolare il comportamento e l'attività della serotonina, in particolare nell'apparato digerente. Tuttavia, le differenze tra gli studi indicano che anche la genetica e l'ambiente svolgono un ruolo importante nel modo in cui il microbioma influenza il cervello e il comportamento.

Peralta-Marzal et al., 2021. The Impact of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Autism Spectrum Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10052. DOI: 10.3390/ijms221810052

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono un insieme di condizioni del neurosviluppo caratterizzate da difficoltà nel comportamento, nella comunicazione e nell’interazione sociale. In Europa colpisce circa 1 bambino su 89. Poiché l’autismo si presenta in forme molto diverse, è difficile da diagnosticare e non esiste ancora un trattamento specifico. Inoltre, molte persone con ASD soffrono anche di disturbi intestinali, che potrebbero essere legati a un’alterazione della comunicazione tra intestino e cervello. Questo articolo mette in luce studi recenti che mostrano cambiamenti nel metabolismo del microbiota intestinale nelle persone autistiche. Tali alterazioni potrebbero influire sullo sviluppo cerebrale e sul comportamento. Approfondire il ruolo del microbiota e del suo metabolismo potrebbe aiutare a comprendere meglio le origini dell’autismo e offrire nuovi strumenti per la diagnosi e la terapia.

Roussin et al., 2020. Role of the gut microbiota in the pathophysiology of autism spectrum disorder: clinical and pre-clinical evidence. Microorganisms 2020, 8(9), 1369. DOI: 10.3390/microorganisms8091369

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono una condizione del neurosviluppo che colpisce circa 1 persona su 160 nel mondo. Sebbene la componente genetica sia molto forte, oggi si riconosce anche un ruolo ai fattori ambientali. Tra questi, i microrganismi intestinale (microbiota) stanno attirando particolare attenzione: le persone con autismo presentano infatti sintomi gastrointestinali con una frequenza quattro volte superiore alla media. Diversi studi hanno riscontrato alterazioni nella composizione del microbiota intestinale nei soggetti con ASD, insieme a cambiamenti nei metaboliti prodotti dai batteri. Le prime ricerche, sia su modelli animali che sull’uomo, suggeriscono che questa disbiosi intestinale possa influire sul sistema immunitario e sul metabolismo del triptofano, una sostanza coinvolta nella regolazione dell’umore. Alcuni trattamenti mirati a modificare il microbiota – come l’uso di probiotici, antibiotici o trapianto fecale – hanno mostrato effetti positivi sul comportamento, soprattutto in studi preclinici. Anche se siamo ancora agli inizi, queste evidenze indicano che il legame tra intestino e cervello potrebbe avere un ruolo importante nell’autismo e merita di essere approfondito.

Molfino A, Amabile MI, Imbimbo G, Emiliani A, Ramaccini C, Lahaye E, Takagi K, Fetissov SO. Plasma enterobacterial ClpB levels and ClpB- and α-MSH-reactive immunoglobulins in lung cancer patients with and without anorexia. Nutrition. 2020 Oct;78:110952. doi: 10.1016/j.nut.2020.110952

L’anoressia è un sintomo comune e debilitante in molti pazienti oncologici, in particolare con tumore del polmone, ma i suoi meccanismi non sono ancora completamente compresi. Recenti scoperte hanno individuato nella proteina batterica ClpB, prodotta da microbi intestinali come E. coli e simile all’ormone anoressigeno α-MSH, un possibile fattore coinvolto. Poiché ClpB può indurre sazietà ed è stata rilevata nel plasma umano, lo studio ha esaminato il suo ruolo nell’anoressia neoplastica, valutando i livelli plasmatici di ClpB e degli anticorpi diretti contro ClpB e α-MSH. I risultati mostrano che i pazienti oncologici senza anoressia presentano livelli di ClpB più bassi rispetto ai controlli sani, mentre i pazienti con anoressia mostrano una marcata riduzione delle IgM anti-ClpB e delle IgM e IgG dirette contro α-MSH. In questi pazienti, inoltre, le IgG anti-ClpB mostrano una tendenza a minore affinità. Nel complesso, la ridotta risposta immunitaria a ClpB nei pazienti con anoressia potrebbe amplificare l’effetto di sazietà indotto da questa proteina enterobatterica, contribuendo alla perdita di appetito osservata nel cancro.

Lindfors K, Lin J, Lee HS, Hyöty H, Nykter M, Kurppa K, Liu E, Koletzko S, Rewers M, Hagopian W, Toppari J, Ziegler AG, Akolkar B, Krischer JP, Petrosino JF, Lloyd RE, Agardh D; TEDDY Study Group. Metagenomics of the faecal virome indicate a cumulative effect of enterovirus and gluten amount on the risk of coeliac disease autoimmunity in genetically at risk children: the TEDDY study. Gut. 2020 Aug;69(8):1416-1422. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319809.

Un’elevata assunzione di glutine e frequenti infezioni gastrointestinali, in particolare da enterovirus, sono stati proposti come fattori ambientali che contribuiscono alla celiachia. Questo studio ha valutato se le esposizioni virali, da sole o insieme al glutine, aumentino il rischio di autoimmunità celiaca (CDA) in bambini geneticamente predisposti con aplotipi HLA‑DQ2 e/o DQ8. In un’analisi caso‑controllo nidificata nello studio TEDDY, i campioni fecali raccolti mensilmente fino ai due anni di età sono stati analizzati per identificare il viroma. I bambini che hanno sviluppato CDA presentavano un numero cumulativo maggiore di esposizioni a enterovirus tra uno e due anni. È emersa anche un’interazione significativa: il rischio associato agli enterovirus aumentava nei bambini con un consumo più elevato di glutine. I risultati indicano che frequenti infezioni da enterovirus, soprattutto in presenza di un alto apporto di glutine, aumentano il rischio di sviluppare CDA.

Biologia computazionale

Salenius et al. Exploring autism spectrum disorder and co-occurring trait associations to elucidate multivariate genetic mechanisms and insights. BMC Psychiatry 24, 934 (2024). DOI:https://doi.org/10.1186/s12888-024-06392-w

Autism spectrum disorder (ASD) is a partially heritable neurodevelopmental trait, and people with ASD may also have other co-occurring trait such as ADHD, anxiety disorders, depression, mental health issues, learning difficulty, physical health traits and communication challenges. The concomitant development of ASD and other neurological traits is assumed to result from a complex interplay between genetics and the environment. We conducted to-date the largest multivariate GWAS on ASD and 8 ASD co-occurring traits (ADHD, ADHD childhood, anxiety stress (ASDR), bipolar (BIP), disruptive behaviour (DBD), educational attainment (EA), major depression, and schizophrenia (SCZ)) using summary statistics from leading studies. Our study, combining multivariate GWAS with systematic decomposition, identified 322 novel genetic associations related to ASD and ASD co-occurring driver traits. Statistical tests were applied to discern evidence for shared and interpretable liability between ASD and co-occurring traits. These findings expand upon the current understanding of the complex genetics regulating ASD and reveal insights of neuronal brain disruptions potentially driving development and manifestation.

Peralta-Marzal L.N. et al. A robust microbiome signature for autism spectrum disorder across different studies using machine learning. Sci Rep. 2024 Jan 8;14(1):814. doi: 10.1038/s41598-023-50601-7

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono una condizione complessa caratterizzata da difficoltà nella socializzazione e comportamenti ripetitivi, spesso accompagnata da altri problemi di salute tra cui disturbi intestinali suggerendo un possibile legame con l’insieme dei microrganismi intestinali (microbiota). Tuttavia, non sono ancora stati identificati in modo univoco i batteri coinvolti. In questo studio, è stato utilizzato un metodo di intelligenza artificiale chiamato recursive ensemble feature selection (REFS) per analizzare i batteri intestinali di bambini con ASD e dei loro fratelli. I ricercatori hanno identificato 26 specie batteriche utili a distinguere tra soggetti con e senza ASD, ottenendo una accuratezza molto buona (AUC superiore all’80% in un gruppo e circa al 75% in altri due). I risultati indicano che il microbiota intestinale è fortemente associato all’autismo e potrebbe rappresentare un bersaglio promettente per future terapie. Inoltre, l’approccio usato potrebbe essere utile anche per identificare profili batterici in altre malattie.

Mosca et al. Characterization and comparison of gene-centered human interactomes. Brief Bioinform. 2021 Nov 5;22(6):bbab153. DOI: 10.1093/bib/bbab153

All'interno delle cellule, proteine e altre molecole interagiscono tra loro formando reti complesse chiamate interattomi. Queste reti sono fondamentali per capire il funzionamento cellulare e i meccanismi delle malattie. Tuttavia, non esiste una mappa unica e condivisa dell’interattoma umano. Esistono diverse versioni, ottenute con tecniche sperimentali e banche dati differenti. Questo studio ha confrontato molte di queste mappe per valutarne le somiglianze e le differenze. Gli autori hanno analizzato la struttura delle reti, la rappresentazione di complessi proteici, i percorsi molecolari e la capacità di prevedere geni associati a malattie. I risultati hanno mostrato una notevole eterogeneità tra i vari interattomi. Lo studio fornisce parametri utili per descrivere lo stato attuale della ricerca sugli interattomi e offre linee guida per scegliere la mappa più adatta nei futuri studi di biologia di rete.

Di Nanni et al. Gene relevance based on multiple evidence in complex networks. Bioinformatics, Volume 36, Issue 3, 1 February 2020, Pages 865–871, DOI: 10.1093/bioinformatics/btz652

Gli approcci multi-omici combinano diversi tipi di dati biologici—come geni, proteine e metaboliti—per offrire una visione più completa dei meccanismi coinvolti nelle malattie, come il cancro. Tuttavia, l’analisi di questi dati complessi non è semplice. In questo studio, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo chiamato mND, basato sull’analisi delle reti biologiche. Questo metodo valuta quanto un gene è rilevante in un determinato processo, considerando quanto è vicino, nella rete, ad altri geni alterati. Rispetto ad altri strumenti, mND si è dimostrato più efficace nell’identificare geni coinvolti nelle malattie, anche su più livelli di dati. È risultato valido anche nel riconoscere geni già noti per il loro ruolo nel cancro. La sua versatilità lo rende utile anche in altri ambiti, come gli studi su singole cellule, rappresentando un nuovo potente strumento per la ricerca biomedica.

Di Nanni et al., 2020. Network Diffusion Promotes the Integrative Analysis of Multiple Omics. Front. Genet. 11:106. DOI: 10.3389/fgene.2020.00106.

Uno dei principali obiettivi della bioinformatica è sviluppare metodi per integrare diversi tipi di dati genetici. I metodi basati su reti biologiche sfruttano le relazioni note o previste tra i geni. Una tecnica particolarmente efficace è la diffusione su rete (o network propagation), che negli ultimi anni ha trovato largo impiego. Questo metodo permette di "diffondere" le informazioni lungo la rete dei geni, mettendo in evidenza legami e schemi nascosti tra geni vicini tra loro. È utile per analizzare vari tipi di dati biologici e per scoprire alterazioni su scala sistemica. In questa panoramica vengono analizzate le applicazioni più attuali della diffusione su rete nell’integrazione di dati omici (come genomi e proteomi), i vantaggi di questo approccio e le prospettive future. Con l’arrivo di nuovi dati, come quelli delle analisi a singola cellula, la diffusione su rete è destinata a diventare uno strumento sempre più importante per comprendere il funzionamento dei sistemi biologici.

Di Nanni et al. Network-Based Integrative Analysis of Genomics, Epigenomics and Transcriptomics in Autism Spectrum Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Jul 9;20(13). pii: E3363. DOI: 10.3390/ijms20133363.

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sembrano essere influenzati da molti geni diversi, rendendo complessa la comprensione delle cause. Per affrontare questa sfida, i ricercatori usano oggi reti geniche e dati integrati da diversi ambiti (genomica, epigenomica e trascrittomica) per avere una visione più completa. Questo studio ha condotto una meta-analisi basata su reti dei geni associati all’autismo, valutandoli in base alla loro importanza nei circuiti cellulari, alla forza delle evidenze disponibili e al numero di alterazioni molecolari che li coinvolgono. Molti dei geni prioritari sono già presenti in banche dati autorevoli come SFARI. I risultati aiutano a evidenziare i geni più rilevanti per la ricerca sull'autismo, facilitando l’individuazione di nuovi potenziali bersagli terapeutici e incoraggiando studi futuri più mirati.

Scienza generale

Cupaioli et al., 2019. Assessment of haptoglobin alleles in autism spectrum disorders. Sci Rep. 2020 May 8;10(1):7758. DOI 10.1038/s41598-020-64679-w. 5

Una delle ipotesi sull’origine dell’autismo (ASD) riguarda una maggiore permeabilità intestinale, che potrebbe facilitare l’ingresso di sostanze nocive nell’organismo, soprattutto nei soggetti con disturbi gastrointestinali. Una proteina chiamata zonulina, codificata dal gene HP2, è nota per aumentare la permeabilità intestinale modificando le giunzioni strette tra le cellule dell’intestino. I ricercatori hanno studiato con test genetici e analisi bioinformatiche se la variante genetica HP2 fosse più frequente in persone italiane con ASD rispetto ai controlli neurotipici. Contrariamente a quanto atteso, non è emersa alcuna associazione tra HP2 e ASD, nemmeno nei soggetti con disturbi gastrointestinali. Ciò indica che la maggiore permeabilità intestinale osservata in alcuni individui con ASD potrebbe dipendere da altri geni della famiglia della zonulina o da fattori ambientali, e non dal gene HP2. Inoltre, lo studio ha sviluppato un metodo efficace per identificare con buona precisione le varianti del gene HP.

Cupaioli et al. Change of Communication Strategy to Increase Engagement during the SARS-Cov-2 Pandemic: The Experience of the European GEMMA Project in Italy. International Journal of Humanities Social Sciences and Education 7(9)128-137 2020 DOI: 10.20431/2349-0381.0709013

Una comunicazione efficace è fondamentale nei progetti scientifici. Il progetto GEMMA, finanziato dall’UE tramite Horizon 2020, studia l’autismo e prevede il reclutamento di 600 neonati a rischio in diversi paesi. Fin dall’inizio, il team di comunicazione si è concentrato sull’engagement degli stakeholder, utilizzando social media e un sito web dedicato per sostenere il reclutamento. Con il lockdown dovuto al COVID-19, il reclutamento e la didattica in presenza sono stati sospesi. Poiché i bambini con autismo soffrono molto i cambiamenti di routine e necessitano di forme di educazione a distanza specifiche, GEMMA ha adattato la propria strategia comunicativa, promuovendo webinar e app inclusive incentrate su tecnologia e inclusione. Questi strumenti hanno supportato bambini autistici, famiglie e insegnanti nella didattica a distanza e nell’intrattenimento, dimostrando l’efficacia degli strumenti digitali inclusivi nel mantenere l’interesse e la partecipazione anche in situazioni di emergenza.

Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, Ferrucci L, Gilroy DW, Fasano A, Miller GW, Miller AH, Mantovani A, Weyand CM, Barzilai N, Goronzy JJ, Rando TA, Effros RB, Lucia A, Kleinstreuer N, Slavich GM. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0

Sebbene gli aumenti intermittenti dell’infiammazione siano fondamentali per sopravvivere a lesioni e infezioni, studi recenti dimostrano che diversi fattori sociali, ambientali e legati allo stile di vita possono favorire un’infiammazione cronica sistemica (SCI). Questo stato infiammatorio persistente contribuisce allo sviluppo di molte malattie che rappresentano le principali cause di disabilità e mortalità nel mondo, come malattie cardiovascolari, cancro, diabete, insufficienza renale cronica, steatosi epatica non alcolica e disturbi autoimmuni o neurodegenerativi. L’articolo esamina i meccanismi biologici alla base della SCI e i principali fattori di rischio, tra cui infezioni, sedentarietà, dieta poco sana, tossine ambientali o industriali e stress psicologico. Vengono infine suggerite strategie per migliorare la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento dell’infiammazione cronica sistemica.